糖尿病

【EASD2017】郑少雄教授:大奖、研究、新启示——精彩亮点全回顾

作者:潘慧敏 扈妍 来源:中国医学论坛报 日期:2017-09-20
导读

         中国医学论坛报记者李东燕专访天津医科大学第二医院郑少雄教授,请郑教授和我们聊一聊今年欧洲糖尿病学会年会(EASD2017)的亮点。

关键字:  EASD2017 | 糖尿病 | 郑少雄 

        中国医学论坛报记者李东燕专访天津医科大学第二医院郑少雄教授,请郑教授和我们聊一聊今年欧洲糖尿病学会年会(EASD2017)的亮点。

        郑少雄教授在EASD会场

        角度新颖的Claude Bernard奖

        郑教授表示,今年EASD最高奖项Claude Bernard奖的公布意义重大。

        此次的Claude Bernard奖授予了瑞士研究者Bernard Thorens教授,Thorens教授主要致力于胰岛β细胞功能性以及其与葡萄糖之间关系的研究,进行了大量有关葡萄糖转运分子生物学、葡萄糖肠促胰素受体方面的工作。

        “既往针对糖尿病发病机制的研究多集中于胰岛素,包括胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰竭等,并未从葡萄糖的角度进行研究,并未考虑葡萄糖在糖尿病发生发展过程中发挥的作用。2型糖尿病的发病与葡萄糖敏感性缺陷相关,但也不完全等同于胰岛素抵抗。”

        ”Thorens教授进行的大量研究使我们对糖尿病病因有了更深刻的认识,初步揭示了葡萄糖与摄食行为以及能量消耗间的关系,研究角度非常新颖。”

        肠促胰素与糖尿病

        抑胃肽(GLP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等肠促胰素可以通过与胰岛β细胞膜上的相应受体结合方能促进胰岛素的胞吐,因此这些受体异常即有可能影响胰岛素的分泌。

        GLP和GLP-1可增强口服葡萄糖负荷后葡萄糖刺激的胰岛素分泌,增加β细胞胰岛素分泌能力,促进β细胞增殖并减少细胞因子和糖脂毒性诱导的β细胞凋亡。

        动物试验表明,敲除小鼠的GLP-1受体和GIP受体基因,可以下调类胰岛素生长因子(IGF)-1受体的表达,进一步影响胰岛素的分泌以及β细胞的增殖和凋亡。

        此外,IGF-2可激活IGF-1受体信号通路,IGF-1受体信号通路的生物合成与分泌受各种营养素的调节。

        “IGF-1和IGF-2的自分泌和环路受葡萄糖肠促胰素轴的影响,同时受各种营养素的控制,也就是说胰岛β细胞可自适应衰老、疾病等变化,而β细胞对衰老、妊娠及肥胖相关胰岛素抵抗的自适应与IGF-2的自分泌作用相关。”

        GLUT2与糖尿病

        郑教授谈到,衰老、妊娠、肥胖等多种因素可导致胰岛素抵抗的出现。

        “β细胞对代谢应激及胰岛素抵抗的适应过程体现出其敏感性,而GLUT2在其中发挥着重要作用”。

        针对敲除GLUT2小鼠的研究发现,其葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用受到抑制,进而发生高血糖及低胰岛素血症。

        郑教授强调,“出生时β细胞增殖低的小鼠,成年后其β细胞量下降,与出生时的状态相关”。

        此外,机体摄入的葡萄糖可作用于肝门静脉的葡萄糖感受器,进一步通过迷走神经作用于大脑从而控制摄食活动。

        “肝门静脉葡萄糖感受器不但可以调控摄食活动,还可增加机体对肌肉葡萄糖的利用,增加第一时相胰岛素分泌。若神经系统中的GLUT2失活,就可能抑制葡萄糖相关自主神经的活动,抑制第一时相胰岛素分泌,与疾病的发生相关。”

        “因此,GLUT2依赖的神经葡萄糖敏感性在血糖平衡的控制过程中发挥着至关重要的作用。”

        郑教授讲到,神经葡萄糖敏感性受损,可诱发糖尿病前期葡萄糖代谢调节紊乱,也可能与糖尿病时葡萄糖敏感性受损相关。

        胰岛受自主神经支配,孤束核含有GLUT2神经元,可向迷走神经运动背核发送葡萄糖感知信号。

        孤束核的神经元有非常重要的作用,孤束核的GLUT2神经元受低血糖的调控,低血糖时孤束核中的GLUT2神经元被激活,调节迷走神经的信息发送,可以增加迷走神经的活动,并能促进胰高血糖素的分泌,纠正低血糖。

        郑教授还谈到,“主动的进食行为与中脑边缘的多巴胺神经元系统回馈系统相关”,含有葡萄糖的物质可以诱导多巴胺在伏隔核的释放,Thorens教授从基础研究的角度阐释了糖尿病患者的嗜糖行为,低血糖和GLUT2敲除均可激活下丘脑室旁核中的GLUT2神经元,进而激活伏隔核神经元从而增加机体对含蔗糖食物的摄食行为,GLUT2的发现是Throens 教授的重要贡献之一。

        意义重大的研究发布

        胰岛素专题会议

        郑教授谈到,本次EASD上发布的针对口服胰岛素338的2a期临床试验比较了口服胰岛素和皮下注射甘精胰岛素(均为每天一次)应用于2型糖尿病老年患者的疗效。

        “口服胰岛素338可与白蛋白结合,通过门静脉分布,其在稳定状态时的半衰期可达70个小时”。

        EASD会议上发布的针对口服胰岛素的研究纳入了50例2型糖尿病患者,随机分为口服胰岛素组和皮下注射甘精胰岛素组,经过8周的试验,结果表明,两组间空腹血糖、10个血糖监测点的血糖谱、糖化血红蛋白水平均无显著差异;但口服胰岛素组空腹血糖波动更显著,离散度更大;两组的低血糖发生率亦无明显差异。

        该研究结果提示,口服胰岛素用于使用口服降血糖药物后血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者安全有效。

        郑教授表示,虽然该研究的入组人群为2型糖尿病患者,但其针对1型糖尿病患者的研究同样值得期待。

        InTandem3研究

        Sotagliflozin是一种新型钠-葡萄糖共转运载体(SGLT)1和SGLT2的双重抑制剂,可减少肾小管对葡萄糖的再吸收以及肠道葡萄糖吸收导致的使血糖下降。

        InTandem3研究探讨了Sotagliflozin用于单用胰岛素血糖控制不佳的1型糖尿病患者的疗效,结果表明,加用Sotagliflozin可减少患者的胰岛素用量;给予使用胰岛素治疗的1型糖尿病患者Sotagliflozin 200 mg/d和 400 mg/d,可时糖化血红蛋白分别下降0.36%和0.4%。

        该研究结果提示,Sotagliflozin可能成为1型糖尿病治疗的新手段。

        二甲双胍临床应用60周年专题会

        郑教授表示,二甲双胍作为经典的糖尿病治疗药物,已在临床应用近60年,其作用机制也越来越明确。

        本次EASD特设二甲双胍专场,回顾二甲双胍的使用历史,并对其未来的发展进行了探讨。

        二甲双胍主要作用于AMPK通路,可增加胰岛素敏感性,减少肝糖输出,增加周围组织对葡萄糖的利用,其对GLP-1及肠道微生物群也有调节作用。

        本次会议发布的REMOVAL研究探讨了二甲双胍对成年1型糖尿病患者的作用,结果表明,使用二甲双胍可降低糖尿病患者胰岛素的使用量,降低患者体重,其对体重的降低作用在男性、BMI>30 kg/m2的患者中更明显。

        “二甲双胍还可以用于多囊卵巢综合症,减少其胰岛素抵抗,可用于糖尿病前期即葡萄糖耐量递减的患者。”

        “此外,著名的大庆研究也证实了二甲双胍在糖尿病预防中的作用。”

        以史为鉴的金玉良言

        郑教授还向中国医学论坛报记者讲述了两位糖尿病研究领域先驱的故事,以说明科学研究需要冲破权威的阻碍。

        一位是胰岛的发现者德国医生Paul Langerhans,1869年,Langerhans在自己的毕业论文中提出胰岛的存在并预测了其功能,可这并没有受到重视,直至Langerhans在41岁时因肾功能衰竭去世,这一对后世产生巨大影响的发现也未受到重视。

        另一位是胰岛素的的发现者Frederick Banting教授,Banting教授的研究在当时并不被看好,但他勇敢打破权威学者的断言,成功提取得到胰岛素,使无数糖尿病患者获益,Banting教授也因此获得诺贝尔奖。

        最后,郑教授提示年轻的医生、医学生们:科学发展的道路布满荆棘,只有在不断摸索中突破束缚,才能取得医学科学的进步。

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