糖尿病

Science子刊:修复“明星靶点”PD-L1可成功逆转1型糖尿病

作者:伊文 来源:生物探索 日期:2017-11-19
导读

         PD-L1及其伙伴分子PD-1可能是目前最广为人知的癌症免疫疗法靶点。PD-L1作为一种面具分子,与PD-1联手,能够让癌细胞躲过T细胞的识别和杀伤。近几年,基于对癌细胞这一免疫逃逸机制的破解,科学家们开发出了多个抑制PD-1/PD-L1的颠覆性抗癌药物。 那么,PD-L1分子究竟与糖尿病有什么关系呢? 11月15日,发表在Science Translational Medicine上这篇论文中

关键字:  1型糖尿病 

        PD-L1及其伙伴分子PD-1可能是目前最广为人知的癌症免疫疗法靶点。PD-L1作为一种“面具”分子,与PD-1“联手”,能够让癌细胞躲过T细胞的识别和杀伤。近几年,基于对癌细胞这一免疫逃逸机制的破解,科学家们开发出了多个抑制PD-1/PD-L1的颠覆性抗癌药物。

        那么,PD-L1分子究竟与糖尿病有什么关系呢?

        11月15日,发表在Science Translational Medicine上这篇论文中,来自波士顿儿童医院的科学家们发现,1型糖尿病小鼠和人类患者缺乏PD-L1分子。经改造后能表达更多PD-L1分子的血液干细胞抑制了来自1型糖尿病小鼠和患者的细胞中的自身免疫反应(1型糖尿病是由机体自身的T细胞破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞所引发的,属于一种自身免疫性疾病),并逆转了糖尿病小鼠中的高血糖症。

        研究证实,这些经过处理的干细胞注射到小鼠体内后,会迁移到胰腺中。在短期内,几乎所有的小鼠都被治愈了,并且有三分之一的小鼠在它们的生命周期内维持了正常的血糖水平。

        PD-L1发挥关键作用

        事实上,先前已经有一些研究尝试利用免疫疗法来治疗1型糖尿病。遗憾的是,这些尝试几乎都是失败了。在这一研究中,科学家们做了一件非常重要的事情:他们调查了糖尿病小鼠和人类患者血液干细胞的转录组,想弄清这些细胞的蛋白质表达情况。

        利用基因表达微阵列,他们发现,来自糖尿病小鼠和人类患者的血液干细胞中,控制PD-L1分子表达的基因调控因子网络(network of genetic regulatory factors,microRNAs)被改变了。这带来的结果是,阻止了PD-L1的表达,甚至是在疾病早期的时候。

        进一步的研究表明,在1型糖尿病的背景下,PD-L1分子具有强大的抗炎作用。具体来说,PD-L1分子与炎症性T细胞(inflammatory T-cells,被激活后会导致自身免疫反应)上的PD-1受体结合后,会导致T细胞死亡或者变得“不活跃”。

        增加PD-L1表达成功逆转糖尿病

        论文的通讯作者Paolo Fiorina博士说:“血液干细胞具有免疫调节能力,但是在糖尿病小鼠和患者中,它们的能力是受损的。这些缺陷的血液干细胞会促进炎症,可能还会导致疾病的发生。”

        那么,恢复PD-L1分子的表达是否能够治疗糖尿病呢?

        当研究者们利用一种无害的病毒作为“载体”,将PD-L1的健康基因引入到血液干细胞中后,这种经改造的细胞成功在小鼠中逆转了糖尿病。他们还发现,通过用包含3个小分子(干扰素β、干扰素γ以及polyinosinic-polycytidylic acid)的“鸡尾酒”处理血液干细胞也能获得相同的效果。注射这些改造后的细胞到小鼠体内,真的能重塑免疫系统。

        计划进行临床试验

        论文的第一作者Moufida Ben Nasr表示,克服PD-L1缺陷可能会成为治疗1型糖尿病的新疗法。

        未来,研究小组需要进一步探索,这种细胞疗法的疗效可以维持多久,以及多久需要进行一次这样的治疗。此外,他们还将对调节血液干细胞的小分子“鸡尾酒”进行优化。

        值得一提的是,研究小组已经与美国FDA完成了一个pre-investigational new drug会议,以支持在1型糖尿病患者中进行相关的临床试验。未参与该研究的糖尿病专家Camillo Ricordi评价道:“这是一项伟大的工作。我非常期待看到这一基础研究在临床转化上的进步。”

        Science同期发文引发思考

        探索君注意到,在上述成果发表的同一天,Science杂志发表了一篇题为“强大的新抗癌药正在挽救生命,但也可能引发糖尿病或其它自身免疫疾病”的新闻。

        文章讲述了一名55岁的黑色素瘤患者在接受PD-1抗体nivolumab治疗不久后突然患上1型糖尿病的案例。同时,文章还介绍,事实上,早在2003年,就曾有研究人员怀疑过PD-1/PD-L1与糖尿病之间的关联:一个来自波士顿的科学家小组曾报道,缺乏PD-1或PD-L1的小鼠受到了糖尿病的折磨。

        显然,最新发表在Science Translational Medicine上论文有力证实了十多年前的这一猜测,也部分解释了为什么使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的癌症患者会患上1型糖尿病(除了发挥抗癌作用,这类药物可能也抑制了正常细胞PD-1/PD-L1的互相作用,从而引发了自身免疫反应,最终形成1型糖尿病)。

        明尼苏达大学的免疫学家Brian Fife一直在探索免疫检查点抑制剂这类药物是如何导致糖尿病的。他认为,肿瘤学家可能会为PD-1/PD-L1疗法带来的惊人抗癌效果感到兴奋,然而,一个关键问题是,这类药物在“治疗癌症”与“引发自身免疫”之间可能只有“一线之差”。这其中,还有很多问题需要被研究。

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