糖尿病

PUDF2020丨张俊清:SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合治疗——理由与证据

作者:欣小琦 来源:医学论坛网 日期:2020-09-10
导读

         糖尿病的病因及发病机制复杂,目前传统的降糖药物均有各自的局限性,尤其对心肾靶器官保护方面。作为可明确带来心血管获益的两类新型降糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i),一经问世便受到了广泛关注。 在不少学者还困惑于GLP-1 RA和SGLT2i到底孰优孰劣之时,9月5日,北京大学第一医院内分泌科主任张俊清在2020北大糖尿病论坛上,向

关键字:  PUDF | 张俊清 

糖尿病的病因及发病机制复杂,目前传统的降糖药物均有各自的局限性,尤其对心肾靶器官保护方面。作为可明确带来心血管获益的两类新型降糖药物——胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i),一经问世便受到了广泛关注。

 

在不少学者还困惑于GLP-1 RA和SGLT2i到底孰优孰劣之时,9月5日,北京大学第一医院内分泌科主任张俊清在“2020北大糖尿病论坛”上,向临床医生传递了两大新型降糖药物联合治疗的临床益处,尤其有关额外心肾结局获益的最新循证证据与实践建议。

 

临床获益

降糖疗效对比

· DURATION-8,是一项为期28周的多中心、Ⅲ期、双盲、随机、活性药对照研究,入选经稳定剂量二甲双胍治疗至少2个月后HbA1C水平为8.0%~12%的成年2型糖尿病患者,以1:1:1比例将其随机分为达格列净10mg QD组、艾塞那肽2mg QW组和达格列净10mg QD +艾塞那肽2mg QW组。主要研究终点是与基线相比,干预28周时HbA1c的变化。结果显示,达格列净联合艾塞那肽治疗可

· AWARD-10,一项为期24周的随机、双盲、平行组、安慰剂对照、3b期研究,评估了度拉糖肽1.5mg、0.75mg与安慰剂相比在患有2型糖尿病且经SGLT2抑制剂(无论是否联用二甲双胍)治疗而病情未有效控制的患者的疗效和安全性,结果显示,度拉糖肽联合SGLT2抑制剂治疗不仅可降低血糖和胰高血糖素水平,而且度拉糖肽治疗更多患者达到目标HbA1c。

· Meta分析

· 安全性:

 

心肾结局

GLP-1 RA

Meta分析:GLP-1 RA,相比安慰剂,可使主要不良心血管事件风险下降12%,可使2型糖尿病患者心衰住院风险下降9%,可使肾脏复合终点事件(包括新发大量白蛋白尿、eGFR下降/肌酐升高、进展为终末期肾病或肾脏原因死亡)风险下降17%。

机制解读:

· 心血管获益机制:包括降低炎症反应、延缓动脉粥样硬化发生发展的直接作用,以及作用于心、脑、肾、血管、胰腺、肠道等多个器官而改善心血危险因素的间接作用。

· 肾脏获益机制:包括直接影响肾脏功能、通过神经通路/心源性ANP间接作用于肾脏导致餐后尿钠排出增多,再有改善血糖、肥胖、高血压、血脂异常,经由肾脏血流动力学作用降低肾小球压力,以及降低炎性细胞因子和生长因子水平进而靶向肾脏危险因素的作用。

SGLT2i

Meta分析:SGLT2i对可使主要心血管不良事件风险下降11%,但这一获益仅仅在具有ASCVD人群中;无论是否合并ASCVD或是否具有心衰病史,均可使2型糖尿病患者心血管死亡或因心衰住院风险下降23%;无论是否合并ASCVD,均能是肾脏疾病进展风险(包括肾功能恶化、进展为终末期肾病或肾脏死亡)下降45%。

机制解读:

· 心血管获益机制:改善糖毒性;改善体重、胰岛素抵抗,减少内脏脂肪,减少全身炎症反应;改善血脂水平,降低尿酸;降低血压,减少血容量;改善心脏收缩和舒张功能,改善血管僵硬度,延缓动脉粥样硬化的进展;减少蛋白尿的发生,保护肾功能。

· 肾脏获益机制:促进尿钠排泄科技获球管反馈,降低蛋白尿;血容量下降,改善血压、心衰状态;一直肾小管损伤通路,降低循环和组织中的炎症因子和氧化应激水平;促尿糖排泄可降低血糖、减轻体重,降低微血管并发症风险;尿钠、尿糖的丢失可改善近端小管的缺血状态。

 

指南推荐

2019 ESC/EASD指南推荐

· 杜宇新诊断的2型糖尿病,若合并ASCVD或高危/极高危心血管风险,推荐使用SGLT2i或GLP-1 RA起始治疗,HbA1c不达标再考虑进一步联合二甲双胍;

· 对于已起始二甲双胍治疗的2型糖尿病患者,若合并ASCVD或高危/极高危心血管风险,推荐联合SGLT2i或GLP-1 RA;若不合并,则继续二甲双胍单药治疗。

 

2020 ADA指南推荐

· 二甲双胍之后的药物选择首先考虑合并症情况,从原来的仅合并ASCVD或慢性肾脏疾病的患者拓展至合并ASCVD或高危因素、慢性肾脏疾病或心衰患者;

· 对于合并ASCVD或高危因素、慢性肾脏疾病或心衰的患者,推荐联合SGLT2i或GLP-1 RA;联合SGLT2i或GLP-1 RA的时机进一步提前,从原来的需在一线治疗HbA1c不达标之后,更新为不再依赖HbA1c水平或者个体化HbA1c控制目标。

【总结】

1. GLP-1 RA和SGLT2i联合治疗,更加2型糖尿病病理生理特点;

2. GLP-1 RA和SGLT2i联合治疗,效应叠加,综合获益更佳;

3. GLP-1 RA和SGLT2i联合治疗,给2型糖尿病患者带来更好的心肾结局。

 

 

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